単回注射ニモジピンはSAH後の血管攣縮を軽減する


ホノルル – 第3相無作為化試験で、治験用徐放性ニモジピン製剤の単回注射は、動脈瘤性くも膜下出血(SAH)後の血管れん縮のリスクを有意に低下させましたが、主要な機能的転帰は改善しませんでした。



ステファンA.メイヤー

「データを見続けて、なぜ低悪性度患者の介入でより有効性が高まり、高悪性度患者の治療結果が悪くなったのかという戸惑い効果を理解することを試みることは興味深いことでしょう。研究の介入、 "デトロイトのヘンリーフォード健康システム、神経学の議長であるスティーブンA.マイヤー医学博士は、ここで国際脳卒中会議2019で述べた。

血管攣縮はSAH患者の最大70%に発症し、約20%〜30%の患者に遅発性神経障害を引き起こす、と彼は述べた。カルシウムチャネル遮断薬、ニモジピンは、数十年にわたり動脈瘤性SAHにおける標準的な治療であり、そして21日までまたは退院まで4時間毎に経口投与される60mgの用量で米国で承認されている。

EG-1962として知られる新しい介入は、「中枢神経系と痙縮血管にはるかに多量のニモジピンを送達するように設計された」とマイヤーは説明した。これは、ニモジピンとヒアルロン酸に懸濁した生分解性ポリマーを組み合わせたもので、21日間でクモ膜下腔にニモジピン600 mgを放出します。

薬物動態学的研究は経口ニモジピンよりも脳脊髄液に入るより大きな有効性を示し、そして用量範囲研究は600 mg用量が最も良い送達をすることを示した、と彼は言いました。また、経口ニモジピンによる治療を制限または中断することがある高血圧の証拠はありません。

主な結果の変わった

第3相NEWTON-2試験は、11カ国65施設で実施され、主な結果に合致する可能性が低いため、2018年3月に早期に中止されました。試験医は374人の患者を計画していたが、最終的な患者数は282人であった。

動脈瘤クリッピングまたはコイリング後、患者は術後1日目にEG-1962注射+経口プラセボ(n = 138)または局所承認用量の経口ニモジピン+生理食塩水心室内注射(n = 144)のいずれかに無作為に割り当てられた。 Mayer氏によると、すべての患者は、単なる薬物送達のためではなく、水頭症のために外部脳室ドレーンを受けていた。

EG-1962グループは、経口ニモジピングループよりも世界神経外科医連合(WFNS)スコアが2の患者数が多く(55%対47%)、WFNSスコアが3または4の低悪性度患者の数は少なかった(45%) vs 53%)患者の4分の3は女性でした(69%対71%)。

90日目に6〜8の拡張グラスゴー結果尺度(eGOS)スコアとして定義される主要な結果は、EG-1962群の46%および経口ニモジピン群の43%で発生した(P 値は報告されていません)。

意外なことに、3か4のWFNSスコアを持つより多くの患者が3ヵ月でEG-1962で主要な結果を達成しました(46%対32%; P = .09)、しかし、2のWFNSスコアを持つより少ない患者は、良い結果(46%対55%; P = .19)、マイヤーは言った。

主要な結果の発生率は、EG-1962が米国内のセンターで投与された場合、外と比較してもより高い傾向がありましたが、事前に特定されたサブグループ分析では患者の年齢によって異なりませんでした。

生のモントリオール認知評価(MoCA)スコアにおいて、90日目のEG − 1962群と経口ニモジピン群との間に差はなかった(平均、23対22; 23対22。 P = .33)または26以上のMoCAスコアに基づく良好な結果として二分された場合(44%対46%; P = .66)。

血管れん縮の見込み

症候性または画像診断で同定された血管攣縮の存在を伴う生物学的結果は、より有望であることが証明され、介入群の56%および経口ニモジピン群の70%で報告された(P = 0.013)。中心的に報告された血管造影血管攣縮もまた、それぞれ50%および63%で、EG-1962を用いて有意に低かった(P = 0.025)。

有害事象としての血管痙攣は、介入群を支持する傾向にあった(38%対48%; P = .11)、わずかに低い治療効果があるにもかかわらず、脳虚血を遅らせたように(23%対28%; P = .38)。

「それで、我々は有望な傾向シグナリング効果を見ました、残念ながら主要な結果の結果はEG-1962のための有効性を示さなかった」とマイヤーは言いました。

安全性シグナルもまた、標準的なニモジピンよりもEG-1962を支持する傾向があり、救助療法の必要性が少なく(27%対35%)、低血圧が少なく(7%対10%)、そして治療に起因する重篤な有害事象が少なかった(46%) vs 48%)。

水頭症の発生率はEG-1962でわずかに高かった(26%対22%)が、両群とも細菌性髄膜炎(3%対2%)および無菌性髄膜炎(4%対4%)の発生率は低かった。

クールエイドを飲む

結果についての議論の中で、カリフォルニア大学サンフランシスコ校教授のWade Smith医学博士は、次のように嘆いた。「本当に、この研究がうまくいくことを望みました。それについて非常に多くの肯定的なことがあります。単純な生き物は、1日目に薬を1回投与することができ、それからもう経口ニモジピンを投与しなくても、数時間おきに看護師に何か良いことができるようになります。」

「治療群間に治療上の違いがないのであれば、それでも薬物に効果がある可能性があります。あるいは、ニモジピンは何もしません」と彼は言った。 「私たちはこのクールエイドを長い間飲んできましたが、特にニミジピンの有効性について、経口ニモジピンが本当に効くかどうかを再検討したことは一度もありませんでした。血管攣縮のために一般的に?」

「クラゾセンタン、ニカルジピンが示されているのと同じ方法で血管造影痙攣に対する効果を示した」とマイヤー氏は答えた。 「臨床研究者としての私自身の気持ちは、非常に病気の患者のニッチを治療するのが非常に難治性の血管痙攣であり、ニモジピンとニカルジピンの髄腔内注射がヘイルマリーとして使われることもあるラストディッチタイプの治療。」

「私たちは生物学的に活性な薬剤を持っています。問題を解決するには、基本的に応答者が誰になるのか完全には理解できていないためです。

にコメントする theheart.org | Medscape循環器、Carolyn Brockington、MD、Sinai Mount WestおよびSt. Luke's、New York Cityは、次のように述べている。「長い間、クモ膜下血管攣縮の治療に経口ニモジピンを使用してきた。物事を改善するためのボックス」

より高いWFNSスコアを持つサブグループがEG-1962からより大きな利益を引き出すように思われる理由は不明であるが、それは試験が早期に中止されたことを考えると、異なる様式の薬物送達または患者数に関連するかもしれない、と彼女は言った。

「多分これは私達にとってそれが単なる血管攣縮ではないことを強調している」とBrockingtonは言った。 「おそらく、実際の血管攣縮だけではなく、結果の点で明らかに役割を果たしている、あるいはそれが原因で私たちが拾っていないという何かの原因となっている何かが他に起こっている」。

MayerはIdorsiaとEdge Therapeutics、研究の後援者からのコンサルティング料を報告した。シニア作家Robert Loch MacDonald、MD、PhDは、2009年1月から2018年5月までEdge Therapeuticsの最高科学責任者を務め、引き続き取締役会のメンバーおよび株式持分保有者です。

国際脳卒中会議(ISC)2019:要約LB15。 2019年2月7日に発表。

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